Komplexní mechanismy účinku inhibitorů „BCR signalizace“ a vzniku rezistence na tuto cílenou léčbu u chronické lymfocytární leukemie

Varování

Publikace nespadá pod Filozofickou fakultu, ale pod Středoevropský technologický institut. Oficiální stránka publikace je na webu muni.cz.

Autoři	KOŠŤÁLOVÁ Lenka ŠEDA Václav MRÁZ Marek
Rok publikování	2019
Druh	Článek v odborném periodiku
Časopis / Zdroj	Transfúze a hematologie dnes
Fakulta / Pracoviště MU	Středoevropský technologický institut
Citace
www	https://www.prolekare.cz/casopisy/transfuze-hematologie-dnes/2019-4-18/komplexni-mechanismy-ucinku-inhibitoru-bcr-signalizace-a-vzniku-rezistence-na-tuto-cilenou-lecbu-u-chronicke-lymfocytarni-leukemie-120293
Klíčová slova	CLL; BCR; inhibition; ibrutinib; idelalisib; resistance; microenvironment
Popis	Nedávné zavedení inhibitoru BTK ibrutinibu a inhibitoru PI3K idelalisibu představovalo revoluci v terapii malignit vznikajících z maturovaných B lymfocytů a u některých z nich se stalo primární léčebnou strategií. K všeobecnému překvapení však bylo zjištěno, že tyto inhibitory cílící na utlumení BCR dráhy fungují komplexnějším mechanismem, než se předpokládalo. Zároveň u pacientů léčených „BCR inhibitory“ vznikají bodové i chromozomální aberace a změny ve fyziologii maligních B buněk, které jim poskytují rezistenci k této léčbě. Nejdéle popsanými aberacemi je mutace PLC obcházející BCR komplex a mutace BTK bránící kovalentní vazbě ibrutinibu, ale stále jsou popisovány další mutace zodpovědné za rezistenci. Navíc relativní rezistence k léčbě BCR inhibitory může nastat i negenetickým adaptivním mechanismem spočívajícím v aktivaci alternativních drah a “kompenzaci“ inhibice kináz. Příkladem těchto kompenzačních mechanismů je aktivace PI3K-Akt a alternativní NFB dráhy, či zvýšení hladiny BCL2, které dovolují přežití buněk s inhibovanou BTK. Zde se tak nabízí potenciálně účinné terapeutické kombinace BTK/PI3K inhibitorů s dalšími cílenými inhibitory pro klinické testovaní. Alternativně lze využít léčiva, která by napodobovala klinický efekt BTK/PI3K inhibice například tím, že brání adhezi či migraci maligních B buněk (inhibice chemokinové dráhy či integrinů) či blokují odpověď na podpůrné signály od T lymfocytů v mikroprostředí jako je IL4 (inhibitory STAT signalizace).