Dysfunkce na podkladě mutace R562S asociované se syndromem dlouhého QT typu 1

Warning

This publication doesn't include Faculty of Arts. It includes Faculty of Medicine. Official publication website can be found on muni.cz.
Title in English Dysfunction based on R562S mutation associated with long QT syndrome type 1
Authors

ŠVECOVÁ Olga KULA Roman CHMELÍKOVÁ Larisa HOŠEK Jan SYNKOVÁ Iva NOVOTNÝ Tomáš BÉBAROVÁ Markéta

Year of publication 2021
Type Conference abstract
MU Faculty or unit

Faculty of Medicine

Citation
Description Syndrom dlouhého intervalu QT typu 1 (LQT1) je život ohrožující onemocnění podmíněné patologickými variantami v genu KCNQ1, který kóduje strukturu kanálu vedoucího pomalou složku opožděného draslíkového proudu z buňky (IKs). IKs je jedním z proudů podílejících se na repolarizaci akčního napětí srdečních buněk, zejména během zvýšeného sympatického tonu, který IKs významně navyšuje. V roce 2018 Liu a kol. popsali některé základní funkční charakteristiky C-terminální KCNQ1 varianty c.1686G>C (p.R562S), kterou jsme detekovali i u našich pacientů. Informace o zachování navýšení IKs během ß-adrenergní stimulace však v této studii chybí. Cílem této práce bylo proto prozkoumat vliv mutace R562S na reaktivitu IKs kanálů na ß-adrenergní stimulaci. Klinická a genetická analýza zahrnovala záznam a vyhodnocení EKG v klidu, během a po ergometrii, analýzu variant v základních LQT1 asociovaných genech a rovněž rodokmenů. Pro stanovení elektrofyziologických charakteristik varianty R562S metodou whole-cell patch clamp při 37 °C byly využity buňky z ovarií čínského křečka (CHO) transfekované plazmidy nesoucími geny KCNQ1-WT (resp. KCNQ1-R562S), KCNE1 a Yotiao v poměru 1:2:4. K modelování ß-adrenergní stimulace byla použita kombinace cyklického adenosin monofosfátu (cAMP; 200 µM) a kyseliny okadaové (OA; 0,2 µM) v roztoku v měřící mikroelektrodě. Exprese kanálů v buněčné membráně byla studována pomocí konfokální mikroskopie (použit KCNQ1 značený GFP, exprese bez Yotiao). V současné době byla varianta R562S identifikována u 11 heterozygotních nosičů ze 4 údajně nepříbuzných rodin v České republice. U některých nosičů byl genotyp spojen s fenotypem syndromu dlouhého QT (prodloužený QTc, symptomy zahrnující synkopy a úspěšně resuscitovanou srdeční zástavu). Funkční analýza ukázala, že homozygotní i heterozygotní R562S kanály jsou exprimovány na buněčné membráně a vedou IKs, což souhlasí s nedávno publikovanými údaji (Liu a kol. 2018). Co je z klinického pohledu velice významné, reaktivita na ß-adrenergní stimulaci chyběla u homozygotních i heterozygotních R562S kanálů (n=14, resp. 8), ale byla přítomna u nemutovaných kanálů (zvýšení o 51,4±11,1 %; n=12). Na základě provedených analýz se ukazuje, že varianta R562S může být v našem regionu možnou LQT1 „founder“ variantou. Tato varianta zcela znemožňuje fyziologicky významné navýšení IKs při ß-adrenergní stimulaci, což může vést při zvýšeném sympatickém tonu, typicky při cvičení, až k život ohrožujícím arytmiím u jejích nosičů.
Related projects:

You are running an old browser version. We recommend updating your browser to its latest version.